이소프렌, 테르펜, 이소프레노이드, 테르페노이드 그리고 콜레스테롤.

이소프렌(isoprene)?

여기저기 단편적으로 알고 있던 조각들이 어느 한순간 서로 연결되면서 이해되기 시작할 때 느끼는 짜릿한 지적인 쾌감이 있다. 지질을 포괄적으로 정리하여 살펴보다 보니, 필연적으로 우리에게 뜨거운 감자와 같은 존재인 콜레스테롤도 역시 기본부터 살펴보게 되었다. 콜레스테롤이 다른 지질들처럼 지방산(fatty acids)을 그 기본 구성성분으로 하지 않고, 이소프렌(isoprene)이라는 특이한 단위로부터 출발해 생성된다는 것을 알게 되어 매우 난감했다. '이소프렌'은 참으로 생소한 개념이고 아는 바가 전무했기 때문이었다. 그런데 알고 보니 이 아주 작은 분자 단위가 레고조각처럼 모이고 모여 자연계에서 엄청나게 많은 물질들을 생성하고 있는 것이 아닌가! 우리 주변에 아주 가까운 곳에 다양한 형태로 존재하고 있다. 우리가 호흡할 때 우리 입에서도 방출된다. 이 작은 분자의 순수한 형태는 무색의 휘발성 액체이다. 많은 식물과 인간을 포함한 동물들이 생체내에서 이소프렌을 합성한다.

 

이소프렌은 탄소 5개와 8개의 수소로 이루어져 있고, 탄소 간 더블본드가 있는 불포화 탄화수소 화합물이다. 아주 단순화시켜 말하자면, 이소프렌이 2개 모여서 만들어진 화합물을 테르펜(terpene)이라고 부른다. 물론 여기서 출발하여 어마어마게 많거나 또는 다양한 수의 이소프렌이 결합하여 다양한 크기와 종류의 물질을 생성하는데 이를 이소프레노이드(isoprenoid) 또는 테르페노이드(terpenoid)라고 부른다. 명칭들을 다소 혼용해서 사용되는 경향이 있다. 테르펜, 이소프레노이드, 테르페노이드 모두 결국은 가장 기본단위가 이소프렌이라는 것을 기억하면 될 듯하다.

 

알고 보면 아주 가까운 주변에서 발견되는 이소프렌기반 물질들

우리에게 친숙한 이소프렌 기반 물질을 또 하나 들자면 카르티노이드(cartenoid)가 있다. 당근(carrot)의 주황색을 만드는 카로틴(carotene)을 비롯하여 비타민A 전구체인 β-카로틴, 시력을 좋게 하는 루테인, 리코펜등이 가장 잘 알려진 카르티노이드들이다. 카르티노이드는 8개의 이소프렌 단위, 즉 4개의 테르펜으로 구성되어 있으며 광합성 생물과 일부 균류에서 발견되는 식물성 유기 색소이다. 주황색뿐만 아니라 노란색, 빨간색 등 다양한 색깔을 나타낸다. 카르티노이는 광합성 기관에서 빛 흡수와 같은 중요한 역할을 하는 색소이기도 하고, 싱글렛 산소와 기타 자유라디칼에 의한 강한 조명으로부터 광합성 장치가 손상되는 것을 보호하는 광보호제, 항산화제, 색상유인제 등의 역할을 한다. 

 

대표적 2차 대사 산물

이소프렌 기반 천연물질들을 좀 더 살펴보자. 먼저 자연계의 식물들에게 테르펜은 2차 대사산물로서 합성된다. 2차 대사산물이란, 식물의 생명유지에 필수적인 물질은 아니지만, 식물이 주변 환경으로부터 스스로를 보호하고 환경에 적응시키는 데 필요한 것으로 주로 다양한 스트레스에 노출될 때 일련의 반응을 거쳐 생성하는 대사 중간체이다. 일종의 방어분자라고 할 수 있다. 잡아먹기 위해 또는 잡아먹히지 않도록 경쟁해야 하는 적대적 상호관계와 수분(polination)과 같이 번식을 위해 서로 도와야 하는 공생적 상호관계를 모두 도모하기 위해 생성한다. 특수 대사산물 또는 천연 생성물이라고도 불리는 2차 대사산물에는 테르페노이드, 페놀(phenol, ex 리그난, 타닌, 플라보노이드) 화합물, 알칼로이드(alkaloid, ex 니코틴, 카페인, 코카인) 등이 포함되지만, 이 중 가장 대표적이고 많은 종류를 가진 천연화합물이 테르펜, 즉 테르페노이드(terpenoid)다. 이들에 대한 화학적인 고찰은 좀 더 뒷부분에서 다뤄보자.

 

이러한 맥락에서 식물들의 테르페노이드를 생각해 보면 이들이 실제로 어떤 형태로 나타나는가를 좀 더 잘 이해할 수 있다. 우리의 코를 즐겁게 하는 다양한 향기들, 계피, 정향, 유칼립투스, 생강, 라벤더, 감귤껍질, 심지어 커피에 이르기까지의 좋은 향뿐만 아니라, 살충제나 기생충을 퇴치시켜 낼 수 있는 냄새, 맛, 색깔 등의 특징으로 나타난다. 식물들이 박테리아, 진균류(fungi), 바이러스 등에 대한 면역력을 구축하는데 도움을 줄 수 있는 항균성이라는 특성 또한 갖는다. 제자리에서 움직이지 못하는 식물들은 좋은 향으로 자신에게 필요한 곤충들을 불러들이기도 하고, 반대로 해로운 곤충들이 거리를 둘 수 있도록 고약한 물질을 발산하기도 할 것이다. 나무는 고무나 수지(resin)를 분비하여 곤충이나 세균들로부터의 침입으로 자신의 표면을 보호한다. 이소프렌은 열(heat)로 인한 스트레스로부터도 나무를 보호할 수도 있으며, 식물의 잎 온도가 크게 변동하는 경 우에소 식물을 보호할 수 있으며, 식물 세포막에 통합되어 세포막을 안정화시키는 데 도움을 주기도 한다고 한다. 뜨거운 햇볕이 내리쬐는 낮동안 식물은 이소프렌을 방출하여 공기 중의 싱글렛 산소와 활성산소종(ROS)으로부터 저항할 수 있게 한다. 이 모든 것이 식물이 주변환경과 상호작용하고 스스로를 지켜내는데 필요한 것들이다. 

 

피톤치드도 이소프렌 가족

또 하나의 친숙한 예를 들어보자. 한 번쯤 피톤치드(phytoncide)에 대하여 들어본 적이 있을 것이다. 이는, 주로 소나무, 침엽수 등의 나무로부터 뿜어 나오는 항균성, 휘발성 유기화합물인데 식물들을 해충으로부터 방어하고 질병과 싸울 수 있도록 도움을 주는 비밀병기 같은 물질이다. 이름에도 ‘죽인다’는 의미의 접미사 ‘-cide’가 붙어있는 것으로 보아 강한 항균성을 짐작해볼수있다. 이도 역시 이소프렌을 기반으로 한다. 이 피톤치드가 주목을 받은 이유는 우리 인간들이 수목욕과 같은 방법으로 다량의 피톤치드를 흡입하고 접하게 되면, 자연살해세포(NK)와 같은 백혈구의 수와 활동이 증가되어 항염, 항균, 면역반응향상과 더불어 스트레스 호르몬이 감소하는 효과가 있다는 것이다. 한 발 더 나아가, 수면시간의 연장, 혈압 강하, 신장의 교감신경활동 억제, 그리고  NK 세포의 유의미한 증가 등에 대한 보고도 있다. [1] 식물이 스스로의 방어와 치유를 위해 생성해 놓은 천연물질을 우리의 건강을 위해 활용하는 것이다.

 

아로마세라피(aroma therapy)도 같은 맥락인 듯하다. 꽃, 허브 등의 식물이나 나무등에서 주로 증류를 통해 추출한 에센 설(essential) 오일을 이용하는데, 이들의 가장 큰 구성 성분이 이소프렌이다. 피톤치드와 라벤더, tee tree oil 등의 각종 휘발성 유기화합물을 증류하여 만든 에센셜 오일을 사용하여 그 항염, 항균, 항산화 등의 효과를 신체적, 또는 정신적 질병 치료에 활용하고자 하는 보조적 치료방법인 아로마세라피이다. 

 

동물계의 이소프렌: 콜레스테롤

다음으로, 동물계에서 발견되는 이소프렌을 살펴보자면, 우리가 가장 잘 아는 것이 콜레스테롤이다. 콜레스테롤의 기능과 역할이 가지는 무게는 실로 막강하다고 본다. 인간을 구성하는 30조 개 이상의 세포들의 세포막에서 콜레스테롤은 세포막이 딱딱하게 경직되지 않고 유동적이고 탄력적인 상태를 유지하며 투과성을 확보하게 하는 매우 중요한 역할을 한다. 세포막을 구성하는 성분들은 엄청나게 다양하지만 이 중 콜레스테롤은 무려 40%를 차지하며 인지질 이중 막 중간중간에 콕콕 박혀있다. [2] 1초에 약 380만 개의 세포가 신규로 교체된다는 것을 감안하면 상당한 양의 콜레스테롤도 확보해야 한다. 뿐만 아니라 콜레스테롤은 여성 남성의 성호르몬, 부신에서 분비되는 각종 호르몬 등의 전구체이다. 우리는 필요한 콜레스테롤의 약 30% 는 식품으로 섭취하고 나머지 무려 70%는 인체 내에서 생합성한다. [3] 콜레스테롤은 인체가 30개가 넘는 단계를 거쳐 매우 조심스럽고 엄격하게 생합성하는 물질이다. 그만큼 중요한 물질임을 반영하는 것이 아닌가 한다. 따라서 콜레스테롤과 같은 일부 스테롤들은, 성장, 발달, 생식에 관여하고 정상적인 생리활동에 중요한 요소를 가리키는 1차 대사산물로 보는 것이 맞다고 생각한다. 

 

일견 무척 생소하게 느껴졌던 이소프렌이 사실 우리와 무척이나 가까운 곳에 있는 수많은 물질들의 기본단위임을 살펴보았다. 이소프렌에 대해 조금 더 상세하게 알아보자. 

 

이소프렌의 화학적 구성

이소프렌(C5 H8)의 정식 화학명은 2-methyl 1,3-butadiene이다. 1번과 3번 탄소에 더블본드가 있고 2번 탄소에 methyl group이 있다. 이소프렌과 함께 자주 등장하는 명칭이 테르펜(C5H8)n인데 이소프렌 두분자가 합쳐졌거나, 또는 이소프렌분자가 2개 이상 여러 개 결합함으로써 만들어진 거대한 중합체들을 모두 이르는 이름이다. 이소프렌이나 테르펜이 단순한 탄화수소구조를 가진 화합물인 반면, 여기에 산소가 첨가되거나(oxygenated) 또는 산화된 메틸기(CH3)가 다양한 위치로 재배열되거나 제거되는 등의 화학적 변형을 거친 계열들을 terpenoid 또는 Isoprenoid라고 한다. 하지만 실제로는 흔히들 구별 없이 혼용해서 사용하고 있는 것 같다. 간단히 말해 5 탄소 불포화 탄화수소인 이소프렌단위를 기본단위로 하여 레고 블록처럼 그 단위를 반복해서 붙여가면서 테르페노이드(이소프레노이드)를 형성한다.

 

이소프렌과 관련하여 등장하는 이름들이 다소 혼용되면서 조금 복잡하단 생각이 든다. 등장하는 이름들에 대하여 약간의 교통정리를 시도해 보자.  가장 작은 단위인 이소프렌(C5) 단위 2개가 모여 테르펜을 형성하고 다시 여기에 이소프렌이나 테르펜이 더해져 더 큰 물질들을 생성하지만, 정작 그 이름을 명명할 때에는 테르펜을 기준으로 하는 것 같다. 즉, 이소프렌 단위 하나 자체는 hemiterpene(C5)이라고도 부른다. 테르펜의 반(½)을 뜻한다. 이소프렌 단위 2개가 결합한 것은 테르펜이 1개인 셈이므로 monoterpene(C10), 단위 3개가 결합한 것은 sesquiterpene(C15)이다. 라틴어로 sesqui가 1과 ½  이다. 이어서 단위 4개가 결합한 것을은 테르펜이 2개이므로 diterpenes(C20), 6개가 결합한 것은 triterpene(C30), 8개가 결합한것운 tetraterpene(C40)이라고 각각 부른다. 모두 이소프렌 단위가 하나씩 늘려갔지만 이름은 테르펜을 붙여 지은 것이다. 10을 기준으로 하는 것이 더 쉬워보여서였을까...

 

이소프렌 단위가 1개에서 3개 정도까지, 즉 탄소개수가 15개 정도 되는 저분자량 테르펜(hemiterpene ~ sesquiterpene)들은 대부분 휘발성이 강하여 주로 다른 주변을 생물체들을 유인하거나 퇴치하기 위해 식물에서 뿜어진다. 분자량이 큰 테르펜들은 휘발하지 않고 생물학적 기능을 수행한다. 예를 들어 앞에서 살펴본 카르티노이드는 tetraterpene으로, 이소프렌 8 단위(테르펜 4개)로 합성된 것이다.

 

이소프레노이드의 출발점: IPP와 DMAPP

하지만, 자연계에서 실제로 이소프렌이 다양한 이소프레노이드 물질을 합성해 가는 과정을 살펴보자면, 이소프렌 자체는 반응성이 약하기 때문에 먼저 2개의 인산분자와 결합한다. 소수성인 이소프렌이 극성을 가진 인산과 결합한 것이다. 이 화합물이 이소펜테닐 피로인산 (Isopentenyl pyrophosphate: IPP)이고 이를 효소의 도움을 받아 이성질체로 만든 것이 디메틸 알릴 피로인산 (Dimethylallyl pyrophosphate: DMAPP)이다. 인과 인산에 대하여 다룬 앞선 글에서 보았듯이 두 개의 인산이 결합된 것을 pyrophosphate (또는 diphosphate)라고 부른다. 이성질체(isomer)란 같은 원소의 배합으로 구성되므로 분자식은 같지만 그 화학적 배치를 달리하면 이에 따라 성질이 달라지는 물질을 말한다. IPP와 DMAPP, 이 두 가지 분자가 엄격히 말하면 모든 이소프레노이드의 출발점이다. 즉, 모든 테르펜은 이 둘에서 유래한다. 

 

테르펜은 모든 생물체내에서 합성되어 주요 대사에서 항산화 및 다양한 기능을 수행한다. 생체내 테르펜 합성 경로는 아세틸 coA 단 2개의 분자를 결합하는 것으로부터 출발한다. 아세틸 coA(acetyl-CoA)는 해당과정(glycolysis)에서 나온 피부르산이나 지방분해(지방산 베타 산화)로부터 생성된다. 이 합성경로는 인체 내 콜레스테롤 합성의 가장 첫 단계 이기도 하다.

 

IPP(탄소 5개)와 DMAPP(탄소 5개)로부터 출발하여 triterpene(탄소 30개)가 생성되는 과정을 아래 그림에서 살펴보자. [4] 100개 이상의 골격 변형을 가진 20,000개 이상의 서로 다른 Triterpene 구조가 천연 물질에서 발견되었다는 보고[5]로 미루어 보아 terpenoid 중에서도 triterpene 형태가 가장 큰 규모를 갖는 종류가 아닌가 싶다. 그리고 그중에서도 단연 가장 대표적인 물질이 콜레스테롤의 전구체로 알려진 스쿠알렌일 것이다. 레고조각처럼 각각의 중합체가 응축(condensation)되어 더 큰 생성물을 만들어 가는 과정에서 탄소 30개가 고리화효소에 의해 고리(ring) 모양으로 융합된 구조를 대부분 갖게 된다. 

 

 

Lanosterol: 스테롤의 전구체

자연계에서 대부분의 Triterpene(30C)는 4 환(4 rings)과 5 환구조이지만 고리형이 아니거나 1 환, 2 환, 3 환, 그리고 6 환의 구조를 갖는 것들도 발견되기도 한다. 4 환구조 역시 수많은 하류 범주로 다시 분류되지만, 그중에서 우리는 스테롤(sterol) 생합성의 전구체인 라노스테롤(Lanosterol)에 집중해 보자. 라노스테롤은 동물에게서 cholesterol, 식물에서는 cycloartenol, 진균류에서는 ergosterol로 합성된다. 사실, 인체가 Lanosterol로부터 더 나아가 무려 19개의 복잡한 단계를 더 밟아야 콜레스테롤이 합성된다는 점은 꼭 기억할 만한 사실이다. 콜레스테롤은 70%가 체내 이렇게 합성된 것이다. 선형구조인 스쿠알렌이 환형구조인 라노스테롤로 합성되어 가는 것을 살짝 들여다보면 이렇다.

 

스쿠알렌이 고리화되면서 서로 연결된 최대 5개의 탄소고리와 다양한 길이의 측쇄를 포함하는 150개 이상의 다환(polycyclic) 구조가 생성된다. 위의 그림은 그중의 한 예이다. 동물, 식물, 균류 등 생물학적 맥락에 따라, 탄소 고리골격으로부터 수많은 하류 triterpenoid구조가 유래되어, 콜레스테롤과 같은 스테로이드가 되기도 하고, 색상, 향, 독, 물약, 고무 및 왁스와 같은 테르펜 파생 천연물질이 되기도 한다. Sterol은 스테로이드 골격에 OH 작용기가 붙은 알코올이라는 뜻이다(steroid + alcohol). 따라서 콜레스테롤 역시 탄소 3번 위치에 OH를 갖는다.

 

콜레스테롤의 인체 내 활용

콜레스테롤은 인체에서 담즙, 비타민D, 스테로이드성 호르몬을 합성한다. 스테로이성 호르몬으로 부신에서 분비되는 알도스테론(aldosterone)과 코르티솔(cortisol)과 같은 부신 피질호르몬이 있고, 또한 생식선인 난소와 고환, 태반에서 분비되는 성호르몬으로 테스토스테론(testosterone), 프로게스테론(progesterone), 에스트로겐(estrogens)이 있다. 임신과 관련된 프로게스테론과 달리, 테스토스테론은 남성과 여성 모두 생성하며 다만 그 분비량이 다를 뿐이다. 아래 골격을 보면 모두 동일하게 기본적으로 스테로이드 골격을 갖고 있음을 볼 수 있다. 

 

 

위에서 살펴본 대로 5개의 탄소로 이루어진 불포화 탄화수소인 이소프렌 단위가 반복하여 연결되어 생합성되는 테르펜은 그 반복되는 갯수에 의해 테르펜의 유형이 결정되며 이때 그 반복되는 단위의 수는 최소 2개로부터 많게는 무려 10,000개까지가 가능하다 하니 자연계에서 이소프렌을 기반으로 화합된 물질들이 얼마나 폭넓게 존재할지 대략 가늠해 볼 수 있다.

 

이소프렌과 지질

마지막으로, 원래의 출발점이었던 지질과 관련하여 이소프렌의 중요한 특징을 짚어보자. 카르티노이드는 지용성비타민의 전구체이고, 이소프렌 기반 에션셜오일은 글자 그래도 오일이고, 콜레스테롤 역시 지질이다. 이소프렌, 그리고 테르펜 모두 극성을 갖지 않아 물에 녹지 않으며 매우 강한 소수성을 특징으로 한다. 

[참고 자료}

[1] Transfer of Environmental Health and Preventive Medicine

https://environhealthprevmed.biomedcentral.com/articles/10.1007/s12199-009-0091

 

[2] Cholesterol makes cell membranes flexible and robust

https://www.fau.eu/2023/12/14/news/research/cholesterol-makes-cell-membranes-flexible-and-robust/

 

[3] The Role of Dietary Cholesterol in Lipoprotein Metabolism and Related Metabolic Abnormalities: A Mini-review

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26055276/

 

[4] Terpenes, hormones and life: isoprene rule revisited.

https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/242/2/JOE-19-0084.xml

 

[5] Biosynthesis of Structurally Diverse Triterpenes in Plants: the Role of Oxidosqualene Cyclases

https://insa.nic.in/writereaddata/UpLoadedFiles/PINSA/2016_Art96.pdf