최종당화산물(AGEs) 3가지 생성 경로: 마이야르반응, 지질과산화, 폴리올 경로(feat:고급 지질산화최종산물(ALEs))

AGEs 형성경로

1. 마이야르 반응 

AGEs이 생성되는 가장 대표적인 방법으로, CML (arboxymethyl lysine; 카복시메틸리신), 펜토시딘(Pentosidine), 피랄린(Pyrraline) 등이 그 대표적  예이다.

1-1 초기당화산물(가역적)

간단한 반응과 다단계 반응들을 모두 거쳐 일어나는 복잡한 분자과정을 통해 형성된다. 포도당이나 또는 그 외 반응성 당의 친 전자성격을 가진 카르보닐기가 아미노산(특히 대표적인 염기성 리신 또는 아르기닌 잔기)의 free 아미노기와 반응하여 쉬프염기(Schiff Base)를 형성한다. 이 때 불안정한 상태의 쉬프염기는 추가적인 화학적 재배열을 통해 보다 안정적인 케토아민중간체 (Amadori 생성물)을 형성하게 된다. 여기 까지는 짧게는 며칠에서 수주정도 걸릴 수 있고 아직까지는 그 과정을  되돌릴 수 있으며 이 들을 AGEs의 전단계로서 초기당화산물(Early Glycation Products)라고 이해할 수 있다.

1-2 최종당화산물(불가역적)

이 Amadori 생성물은 탈수, 분해, 산화, 환원, 축합(condensation) 및 중합(polymerization) 등의 과정을 거쳐 디카르보닐(dicarbonyl)과 같은 반응성이 높은 카르보닐 화합물로 변환된다. 이 화합물들이 아주 오랫동안 지속적으로 반복되는 산화스트레스나 염증반응으로 인해 최종적으로 다시 돌이킬 수 없는 그야말로 이름에서 알 수 있듯이 최종적인 당화산물이 되는 것이다. 이는 몇달에서 몇 년까지 아주 오랜 기간을 생각할 수 있다. 이들 중 일부는 자가형광의 특징을 갖기도 한다. 

 

이렇게 생성된 AGEs는 더 나아가 인접한 단백질, 지질, DNA핵산과 교차결합(cross-link)을 일으켜 조직 내에서 아주 오랫동안 머물 수 도 있다. 예를 들어, 하중을 지탱하는 구조적 단백질 중 대표적인 콜라겐과 교차결합한 AGEs는 조직의 기계적인 성질을 변화시키고 혈관과 관전 연골을 경직되고 탄성을 잃게 만드는 것이다. [1] 

 

마이야르 반응의 도식적 표현[2]

 

2. 지질의 과산화(Lipid peroxidation)

지질 과산화는 산화 스트레스를 야기하는 활성산소(ROS)나 기타 산화제와 같은 자유 라디칼(free radical) 분자들이 우리 체내의 다중 불포화 지방산을 공격하여 손상시키는 과정이다. 이러한 자유 라디칼 분자들은 짝을 이루지 않은 전자를 한쌍 이상 가지고 있기 때문에 불안정하고 반응성이 매우 크다. 이들 자유 라디칼은 세포막 내의 다중 불포화 지방산 분자로부터 전자를 빼앗음으로써 지질 과산화를 촉발시킬 수 있다.

 

지질 과산화가 일단 시작되면, 새롭게 형성된 지질 라디칼은 산소와 반응하여 퍼록시 라디칼이라고 불리는 다른 종류의 라디칼을 생성하게 되고,  이 퍼록시 라디칼은 다시 주변의 지질을 공격하면서  연쇄 반응을 계속 전파하게 된다. 이러한 과정은 자유 라디칼과 지질 사이에서 반복되어 일어나며, 지질 과산화 연쇄 반응은 확대되어 나가게 된다. 결국은 우리 체내에 존재하는 항산화물질들이 이 자유 라디칼에 전자를 기부하고 안정시킴으로써 연쇄 반응을 끝내게 한다. 이 과정의 결과로 세포막 및 단백질, DNA와 같은 지질을 함유한 세포 구성 요소에 산화적 손상이 크게 발생할 수 있다.

  

다시 AGE 형성과 관련하여 보자면, 지질 과산화 과정에서는 지질은 산화로 인한 손상을 받으며, 산화 반응으로 인해 메틸글록살(methylglyoxal) , 글록살(glyoxal)과 같은 카르보닐 기가 2쌍인 디카르보닐(dicarbonyl) 화합물이 생성된다. 이는 AGEs를 생성하는 전구체로서  포도당이 과잉으로 존재하는 상황에서 이 디카르보닐 기는 최종적으로 AGEs를 형성하게 된다.

 

참고로 조금 부연해 살펴보자면, 지질 과산화 과정에서 생성되는 반응성 디카르보닐(dicarbonyl) 화합물은 혈당이 높은 상황에서 당과 반응하여 AGEs를 생성시킬 뿐만 아니라, 단백질의 아미노기와 반응하여 고급 지질산화최종산물(Advanced lipid peroxidation end products(ALEs))을 만들기도 한다는 것이다. 지질 과산화로 생성된 대표적인 알데하이드인 말론디알데히드(Malondialdehyde; MDA)는 단백질 리신(lysine) 잔기와 결합하여 효소의 개입이 없는 Shiff 염기 반응을 통해 말론디알데히드-리신 (Malondialdehyde-lysine; MDALys)을 생성한다. [3]

 

이러한 단백질 지질산화를 통해 생성된 생성물을 고급 지질산화최종산물 (ALEs)이라고 한다. AGES만큼 광범히 하게 연구되고 있지는 않지만, 이들은 단백질을 변형수정시키고, 정상적인 세포기능을 방해할 뿐만 아니라, 죽상동맥경화, 당뇨병, 알츠하이머와 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 암, 만성염증성 질환들, 그리고 노화와도 연관관계가 있음을 보고한 연구들이 있다. [4] 

 

3. 폴리올 경로(Polyol pathway)

폴리올 경로는, 혈당이 높은 상황에서 과잉 포도당이 알도스 환원효소(aldose reductase)의 활성에 의해 소르비톨로 전환된 후, 다시 소르비톨 탈수소효소(sorbitol dehydrogenase)의 작용을 통해 소르비톨이 과당으로 전환되는 2단계를 말한다. 

 

포도당의 양이 정상인 상황에서는 대부분 조직에서 알도스 환원효소의 수준이 낮기 때문에 소량이 포도당만이 소르비톨로 전환된다.  그러나 고혈당 상황에서는 알도스 환원요소의 발현이 증가되고 활성화되어 더 많은 양의 포도당이 소르비톨로 전환된다. 

 

당알콜인 소르비톨은 세포 밖으로 쉽게 나오지 못하기 때문에 세포 내에 축적되고 이는 문제를 일으킬 수 있다. 먼저, 소르비톨이 세포 내 축적되면 세포 내 삼투압이 증가되어 세포로 물이 유입되어 세포 부종과 손상을 초래할 수 있다. 또한 소르비톨 대사에서 생산된 과당(fructose) 대사산물은 특정 화합물과 상호작용하거나, 마이야드 반응을 거치면서 추가적으로 AGEs를 형성하게 된다.

 

Millard 경로, 폴리올 경로 및 드라이빙 과산화 경로를 포함한 AGE 형성 경로[3]

 

과당의 반전

AGEs가 생성되는 주요 3가지 경로를 살펴보았는데, 한 가지 더 강조하고 싶은 것이 있다.  우리 인체에 있는 당은 거의 대부분이 포도당 즉 glucose의 형태이나 미량의 과당(fructose)도 간에서 분해된 후 혈류 속에 존재한다. 문제는 fructose가 그 화학적 구조적 특징, 즉 오픈 체인 구조를 갖고 있어 아미노산과 같은 다른 분자들과 훨씬 쉽게 반응할 수 있다는 것이다.  따라서 마이야르 반응을 일으키는 데 있어서, fructose는 glucose보다 8 ~ 10배 이상 반응성이 높다는 것이고 이는 그만큼 AGEs를 생성할 확률이 월등히 높다는 뜻이다. [6]  여기서 말하는 과당에서 유래한 AGEs는  위의 3번째 폴리올 경로와 혼동해서는 안된다. 폴리올 경로는 체내의 과다한 glucose가 과당으로 전환된 것이기 때문이다.  설탕이 첨가된 과일주스는 물론,  고과당 옥수수 시럽으로 단 맛을 내는 각종 가공식품과 음료수를 소비할 때 꼭 생각해 봐야 할 부분이다.

 

참고자료

[1] Skin fluorescence as a clinical tool for non-invasive assessment of advanced glycation and long-term complications of diabetes

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4975757/

 

[2] Advanced glycation end products

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3583887/

 

[3] The Advanced Lipoxidation End-Product Malondialdehyde-Lysine in Aging and Longevity

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7696601/

 

[4] Advanced lipid peroxidation end products in oxidative damage to proteins. Potential role in diseases and therapeutic prospects for the inhibitors

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2199390/

 

[5] Toxicity of advanced glycation end products (Review)

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/br.2021.1422

 

[6] Formation of Fructose-Mediated Advanced Glycation End Products and Their Roles in Metabolic and Inflammatory Diseases

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5227984/