앞선 글에서 AGEs의 생성요인이 인체 내부에 있는지 아니면 외부로부터 기인하는지에 따라 내인성과 외인성으로 구분했었다. 담배 및 담배연기[1], 공해나 자외선과 같은 환경적 요인들도 있지만 외인성 요인 중 가장 큰 비중을 차지하는 것은 역시 식품을 통해서 이다. 이글에서는 바로 식품을 통해 체내로 들어오는 AGEs에 대해 알아보자.
마이야르 반응
식품에 이용되는 당화는 캐러멜처럼 시각적으로 좋은 느낌을 주고 무엇보다도 맛과 풍미를 더하여 우리의 입을 즐겁게 하려는 것이 아마도 가장 큰 목적일 것이다. 유통기한을 늘려주는 효과도 있다. 그래서 대량으로 생산되어 꽤 오랜 기간 동안 진열될 수 있는 정제식품이 거의 가공되지 않은 음식들보다 식이성(dietary AGEs; dAGE)를 더 많이 포함하고 있을 것이라는 것은 쉽게 짐작할 수 있다. 최종당화산물이라는 다소 생소한 용어는 들어보지 못했어도, 충분히 가열된 팬 위에 소고기의 표면을 태우듯 구워 그 안에 육즙이 빠져나가지 못하도록 굽는 테크닉으로 알려진 마이야르반응은 많이 들어보았을 것이다. 이 마이야르 반응이야말로, AGEs의 대부 같은 존재가 아닌가.
당독소(glycotoxins)
식이성 AGEs는 인체로 흡수되어 다양한 질병의 원인이 되거나 병을 악화시킨다. 그래서 당독소라고 불리기도 한다. 이들은 생각보다 우리 일상생활 깊숙이 들어와 존재한다. 갈색껍질의 바삭바삭해 보이는 빵, 오븐에 구운 쿠키나 비스킷, 참기름, 심지어 우리가 그토록 사랑하는 커피를 내리기 위한 커피콩들도 모두 이 마이야르반응을 거친 산물들이다. 모두 건조한 상태에서 고열에 조리된 음식들이다.
dAGE에 영향을 미치는 변수
식이 AGEs의 형성에 영향을 미치는 변수들로, 영양소 구성(높은 지질과 단백질 함량), 수분의 유무, 그리고 산성도(ph)가 있다.
짧은 시간 동안 건조한 상태로 조리(구이, 튀김, 로스팅, 굽기, 바비큐)하면 오랜 시간에 걸쳐 수분이 많은 상태에서 조리(삶기, 찌기, 수란, 조림, slow cooking)하는 것보다 더 많은 AGE가 생성됨이 여러 실험을 통해 밝혀져 왔다. [3] 한 연구 결과에 따르면 건열 조리 방법은 다양한 식품 종류 전반에 걸쳐, 조리되지 않은 상태보다 무려 10~100배의 dAGE 형성을 촉진한다고 한다. [2]
지방과 단백질이 풍부한 식품들이 일반적으로 AGEs양이 더 많으며 야채, 과일, 통곡물등 탄수화물이 풍부한 식품은 조리 후에도 상대적으로 적은 양의 AGEs양을 갖는다고 한다. [2] 단백질이 풍부한 가금류에서도 지방이 많은 껍질채 구운 경우는 훨씬 더 AGEs가 많이 발견되었다는 테스트 결과도 있다. [4] 보고서들은 탄수화물을 줄이고 지방과 단백질을 많이 먹으면서 다이어트하는 사람이 많아지는 상황을 언급하면서 이러한 식습관이 dRAGE를 상당히 증가시켜 건강문제를 일으킬 수도 있다는 의견을 내놓았다.
dAGE를 줄이기 위한 방법을 찾아보자.
1. 산성 환경
식초나 레몬과 같은 산성 성분을 이용하여 dAGE를 1/2로 줄일 수 있음을 보여준 실험결과가 있다. 아래 그림은 쇠고기를 굽기 전에 A는 식초에, B는 레몬주스에 1시간 동안 담근 것과 담그지 않은 것을 비교한 것이다. 가장 안정적이고 상대적으로 불활성인 N ε -카르복시메틸리신(CML) 함량을 비교한 결과이다. [2] A와 B 모두 2번과 3번 막대를 비교해 보면 산성성분이 AGEs 반으로 억제하여 줄인 것을 알 수 있다.
이 실험은 ph가 낮은 환경에서 식품을 양념하면 요리 중에 열에 의해 유발되는 AGE의 형성을 줄여 dAGE 섭취에 대한 보호 효과가 있을 수 있다는 다른 보고서의 의견을 뒷받침한다. [5]
2. 천연 항산화제
녹차 폴리페놀의 일종인 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG: Epigallocatechin-3-gallate)가 핵인자 Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)를 조절하여 해독효소들을 활성화함으로써 AGEs의 형성을 예방할 수 있다고 시사한 보고서가 있다. [6] 본 보고서는 레스베라트롤(Resveratrol), 퀘르세틴(Quercetin)과 커큐민(Curcumin) 등의 항산화제뿐만 아니라 베리(블루베리, 링곤베리, 빌베리, 크랜베리 등)류도 AGEs 생성을 억제하는 역할을 할 수 있다고 보고했다. 다만, 본 글은 당뇨병을 치료하는 측면에서 위와 같은 항산화제의 활용을 연구한 것으로 식이성 AGEs의 억제와 얼마나 직접적인 연관이 있는지는 고려해봐야 할 것으로 보인다. 그리고 본 글은 열이 가해지는 요리에 직접 투여되기보다는 차나 음료의 형태로 마시는 것을 언급하고 있다.
천연 당화 방지제로 과일과 야채에서 유래하는 안토시아닌(anthocyanins)과 엘라그산(ellagic acid), 마늘, 레스베라트롤, 적포도주, 커큐민, 페룰산과 같은 계피산, 퀘르세틴, 커피산 등을 제시한 논문도 찾아볼 수 있었다. [7]
신장과 간의 역할
신장과 dAGE
체내로 흡수된 해로운 물질을 처리하여 해독에 기여하는 가장 중요한 두 개의 장기가 바로 신장과 간이다. 음식을 통한 AGEs가 이 두 장기에 미칠 수 있는 영향과 이 들과의 관계를 살펴보는 것은 의미가 있을 것이다.
신장의 사구체는 매일 노폐물을 혈액에서 여과하여 소변으로 배출시키는 일을 한다. 당독소 dAGE도 마찬가지인데 이때 dAGE분자들은 그 화학적인 독성뿐만 아니라 주변의 혈류 흐름에 나쁜 영향을 끼쳐 세포를 손상시킬 수 있다. 만일 지속적으로 당독소들이 제 때에 처리되지 못하고 축적된다면 세뇨관의 기능이 저하되고 신장의 정상적인 기능에 장애를 초래할 수 있게 된다. 이런 현상은 특히 당뇨병 등의 원인으로 인해 이미 신장질환을 갖고 있는 개인들에게는 더욱 치명적일 수 있다. 사구체에 AGEs가 축적되어 신장이 점진적으로 경화될 수 있다는 보고도 있다. [4] 중요한 것은 dAGE와 신장질환은 서로가 원인이 되고 서로를 악화시키는 아주 바람직하지 못한 관계라는 점이다.
신장에서 AGEs의 재흡수
신장에서 AGEs 제거속도가 크레아틴(Creatinine) 제거속도보다 느리다는 여러 연구가 있다. 이것은 AGEs가 소변으로 배출되는 대신 근위세뇨관(proximal tubule)에서 체내로 상당량 다시 재흡수됨을 의미한다고 한다. 근육대사에서 생성된 대사폐기물인 크레아틴을 신장이 얼마나 잘 제거하는지를 측정하여 신장의 기능을 평가하는 데 활용하는데, 그 속도가 높을수록 신장기능이 좋음을 의미한다. AGEs가 이렇게 다시 흡수되어 체내에 순환될 수 있다는 것은 그만큼 더 많은 AGEs의 축적을 의미하므로, 이를 방지하기 위해서는 AGEs의 종류와 무관하게 AGEs의 생성을 최대한 줄여야 함을 시사한다.
dAGE를 장기간 섭취했을 때 건강과 질병 전반에 끼치는 영향을 조사하기 위해, 12개월 동안 쥐에게 정상보다 dAGE가 훨씬 많이 함유된 식품을 먹인 실험이 진행되었다. [4] 신장과 간이 비대해지고 두 장기에 색소가 침착되었으며, 만성적으로 AGEs를 주입할 시 당뇨병에서 나타나는 것과 유사한 혈관과 신장 병변이 가속화된다는 결과가 나왔다. 원인은 과다한 dAGE 양으로 인해 정상보다 증가된 해독 활동에서 기인할 수도 있고, AGEs가 산화 스트레스와 더불어 RAGE에 결합한 후 과도한 염증반응을 일으켜 생긴 결과라고 추측해 볼 수도 있을 것이다. 인간에서도 식품 유래 AGEs의 꾸준한 유입은 당독소의 영구적인 공급원 역할을 하며, 그 일부는 매일 신체 전체에 걸쳐 부담을 추가하는 것으로 예상된다고 한다. 따라서 dAGE 함량이 가장 높은 음식이나 조리 방식 등을 줄이는 등의 적절한 조치를 취하여 독소의 부담을 크게 줄이는 노력이 요구된다.
간, 당독소 대사 및 제거에 관여하는 또 다른 기관.
또 다른 쥐 실험을 통해, AGEs 변형이 LDL 수용체가 중재하여 실행되는 LDL 제거 메커니즘을 심각하게 손상시킬 수 있음이 알려졌다. [8] AGEs은 LDL과 교차 결합하여 LDL을 변형시켜 LDL제거 속도를 느려지게 만들고, 그 결과로 제거되지 않고 체내에서 순환하는 LDL양이 증가하게 되어 혈장 LDL 농도가 높아지게 된다는 것이다.
간의 LDL제거 기전과 AGEs
지질대사에서 중요한 역할을 하는 간은 지질단백질을 생성하기도 하고, 혈류 내 콜레스테롤이 과잉일 경우, 특정 수용체를 통해 순환 중인 LDL을 제거한다. 간이 LDL을 제거하는 중요한 제거 기전 중 하나는 간세포가 수용체를 발현하여 LDL의 구성요소인 아포리단백질(apolipoprotein B (ApoB)를 인식한 후 이와 결합하게 하여 LDL을 흡수하는 것이다. LDL이 간세포 표면에 존재하는 이 수용체에 일단 결합되면, LDL은 수용체가 중재하는 endocytosis(세포 내 섭취 또는 내포작용) 과정을 거쳐 간세포 안으로 내부화된다. 세포 내에서 LDL의 콜레스테롤은 다양한 대사 과정에서 활용되거나 또는 간 내 중성지방(hepatic triglycerides)으로 저장되기도 한다. 이렇게 간세포 내에서 처리된 후, 수정되거나 분해된 지질단백질의 잔여물들은 더 작은 지단백질이 되어 순환계로 다시 투입되어 재활용되거나 담즙을 통해 배변으로 배출된다.
이러한 정상적인 LDL 제거 기전이, 수용체가 AGEs와의 결합으로 변형을 이룬 LDL을 인식하지 못하게 되면서 제거에 문제가 생긴다. 이로 인해 비정상적인 LDL이 체내에 과다하게 축적되어 이상 지질혈증(dyslipidemia)을 일으킬 수 있게 되며, 지속적으로 반복되는 제거 메커니즘의 장애는 결국 혈관을 치명적으로 손상시키는 결과를 낳을 수도 있다. 식품 유래 AGEs를 매일 먹게 된다면 이는 당독소의 영구적인 공급원 역할을 할 것이며, 아주 오랜 기간 동안 반복적으로 섭취되는 dAGE의 양은 병리학적 측면에서 상당히 심각한 의미를 갖는다고 할 수 있다.
신장과 간은 서로 긴밀한 관계에 있다. 신장에서 제대로 걸러지지 않거나 재흡수된 AGEs들은 체내를 순환하다 간세포에서 LDL과 교차 결합하여 간을 손상시킬 수 있으며, 이는 다시 체내의 AGEs증가로 귀결되어 신장에 무리를 주는 상황이 만들어질 수 있다. 이러한 악순환은 당뇨병 질환을 앓고 있는 환자들에게서 두드러지게 나타날 수 있다.
식이성 AGEs와 장에서의 흡수
식단에 포함되는 모든 AGEs 중에서 실제로 체내 순환계로 흡수되는 것은 대략 10% 정도라고 알려져 있다. 하지만 80%의 Amadori 생성물(초기당화산물)들은 장내 세균들에 의해 분해되어 AGEs까지 가지 않는다고 한다. [9] 현재 다양하게 발견된 AGEs의 장내 흡수를 연구하기 위하여 가설을 세울 때, AGEs의 흡수 경로는 그 분자의 크기, 친수성, 그리고 전하(charge)와 같은 특성에 고려하면서 연구되어야 할 것이다.
그 외에도, 조리과정에서 단백질이 변형되었을 가능성, 그리고 대사성 장애등으로 인해 장 투과성이 약해져 있거나 장누수증후군으로 장벽의 무결성이 의심되는 경우 등, AGEs가 실제로 장에서 얼마나, 그리고 어떻게 흡수되는지는 여러 조건에 따라 달라질 수 있으며, 실제로 이 부분에 대한 연구결과는 아직까지는 드물다고 한다.
AGEs가 장에서 흡수되는 것을 억제하는 것으로 기대되는 몇 가지 요소가 발견되었다. 항산화제가 풍부한 식품들은 마이야르 반응 생성물과 특정 AGEs의 장흡수를 방지할 수 있고, 실험관 실험에서 펙틴 올리고당(pectin oligosaccharides)이 장내에서 AGEs가 생성되고 흡수되는 것을 감소시키고, 카테킨(catechins )과 클로로긴산(chlorogenic acid) 역시 실험관 실험에서 AGEs 흡수를 방해하는 것으로 나타났다고 한다. 장내 미생물은 모든 영양소의 분해에서 중요한 역할을 한다. AGEs도 예외는 아니다. 최근에 Lactococcus lactis 박테리아는 주로 β-galactosidase 활성을 통해 식이성 CML을 분해하여 건강한 지원자의 장에서 그 흡수를 크게 감소시키는 것을 보여 주었다.
지난 몇 년간 AGEs의 독성을 제거하는 화합물로 아미노구아닌(aminoguanidine), 피리독사민(pyridoxamine), NAC(N-acetyl cysteine), 레스베라트롤(resveratrol), 그리고 설포라판(sulforaphane)이 유력하게 알려졌지만, 이들이 음식을 통해 흡수된 dAGE의 독성을 제거하는지에 대한 보고서는 거의 없다고 한다. 본 영역은 유망한 주제임에도 불구하고 아직 알려진 바가 너무나 부족하므로 향후 보다 구체적이고 많은 연구가 있을 것으로 기대된다.
향후 dAGE 연구
현재까지 AGEs의 흡수, 생체 이용률 및 체내 효과에 대한 이해는 일반적으로 부족하며, AGEs를 식품 및 인체 내에서 측정하기 위한 신뢰할 수 있는 분석 방법도 부족한 것으로 알려져 있다. 한 보고서에 따르면, AGEs 연구에서는 식품과 관련한 중요한 리뷰들이 여러 개 발표되었지만, 식품과학, 식품화학 분석 및 인간 영양학의 분야를 동시에 포괄적으로 다루면서 AGEs와 관련된 건강 결과에 대한 중요성을 비판적으로 평가하려는 시도는 없었으므로, 향후 이 분야들을 통합하여 AGEs 연구에 집중하는 노력이 필요하다고 지적한다.[10]
우리에게 던지는 질문
가공식품 및 초가공식품에 대한 접근성과 가용성이 높은 도시 인구가 훨씬 높은 체내 dAGE 함량을 보일것이라는 가정하에 실시한 한 실험에서 예상이 완전히 빗나간 결과를 보였다 [11]. 가공식품 접근성이 낮은 개발 도상국 파키스탄의 농촌 지역의 dAGE섭취 수준이 뉴욕시 인구의 수치와 매우 비슷한 것으로 나타난 것이다. (참고로 이들의 하루 평균 dAGE는 14,464 kU이고, 멕시코의 경우 14,311 kU, 건강한 뉴욕시민 14,700 kU, 이란의 도시지역 9,686 kU이었다.)
글 앞부분에서 언급한 것처럼 맛과 풍미, 그리고 유통기한을 늘이기 위한 좋은 방법인 마이야르 기법으로 인해 가공식품이 당연히 dAGE을 다랑으로 함유하고 있을 것이고, 따라서 이런 식품들을 줄이는 것은 분명 바람직한 영향을 끼치겠지만, 문제는 여기서 그치지 않고 신선하고 자연에 가까운 식품이라 할지라도 최대한 조리 방법에 관심을 기울여야 dAGE를 줄일 수 있음을 시사한다고 본다.
[참고자료]
[1] Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC28407/
[2] Advanced Glycation End Products in Foods and a Practical Guide to Their Reduction in the Diet
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/
[3] Current perspectives on the health risks associated with the consumption of advanced glycation end products: recommendations for dietary management
https://doi.org/10.2147/DMSO.S63089
[4] Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): An environmental risk factor in diabetic nephropathy
https://doi.org/10.1073/pnas.94.12.6474
[5] Intake of dietary advanced glycation end products influences inflammatory markers, immune phenotypes, and antiradical capacity of healthy elderly in a little‐studied population
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7020308/#fsn31389-bib-0023
[6] Dietary natural products as a potential inhibitor towards advanced glycation end products and hyperglycemic complications: A phytotherapy approaches
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221011203#bib42
[7]] Toxicity of advanced glycation end products (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/br.2021.1422#f2-br-0-0-01422
[8] Modification of low density lipoprotein by advanced glycation end products contributes to the dyslipidemia of diabetes and renal insufficiency
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC44828/pdf/pnas01142-0254.pdf
[9] Gut Metabolism of Sugars: Formation of Glycotoxins and Their Intestinal Absorption
https://doi.org/10.3390/diabetology3040045
[10] Advanced glycation end products in food and their effects on health
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691513004444?via%3Dihub
[11] Intake of dietary advanced glycation end products influences inflammatory markers, immune phenotypes, and antiradical capacity of healthy elderly in a little‐studied population
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7020308/
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