세포외액에 존재하는 많은 물질들이 세포 안 세포질로 어떻게 이동하는지 알아보자. 세포의 안과 밖이 액체라는 점을 고려하면 이 수성 환경에 존재하는 이온을 비롯한 다양한 성분들을 ‘용질’이라고 부를 수 있다. 세포외액과 세포 내부를 경계 짓는 원형질 세포막을 중심으로 이 다양한 용질들이 어떻게 세포 안팎으로 이동하는지 그 방법들을 살펴보자. 용질들의 이동은 세포 내 항상성 유지의 핵심이기 때문이다. 참고로, 나는 IUPAC(국제 순수·응용 화학 연합)의 국제 표준에 기준하여 그리고, 일본의 잔재를 버리고자 하는 작은 노력으로 나트륨(Na)을 소듐, 포타슘(K)을 포타슘으로 쓰고자 노력함을 밝힌다.
막 수송 단백질(membrane transport proteins)
세포도 혼자 고립해서는 생존할 수없을 것이다. 주변으로부터 당분이나 아미노산과 같은 영양분을 공급받고 이들을 이용한 대사활동의 부산물인 노폐물들도 밖으로 분출해서 없애야 하기 때문이다. 건강한 세포활동을 위해 필요한 다양한 무기 이온들의 농도를 조절하려면 세포내외로의 출입이 필요하다. 산소, 이산화탄소, 스테로이드 호르몬과 같이 크기가 작은 비극성(nonpolar) 분자들은 지질이중층에 쉽게 용해되므로 원형질 세포막을 쉽게 통과하면서 드나들 수 있다. 전하를 띠지만 아주아주 작은 크기인 물(H2O) 또한 원형질막을 통과할 수 있다. 하지만, 아무리 작더라도 무기 이온들과 전하를 띤 물질들은 원형질막을 투과하기 어렵다. 마찬가지로 아미노산이나 포도당(C6 H12 O6)과 같은 큰 분자들도 투과하지 못한다. 이렇게 투과하지 못하는 분자들을 막 수송 단백질에 도움을 받아 선택적으로 세포안으로 들어가게 된다. 참으로 탄탄하고 믿음직스러운 시스템이다. 세포 내로 들어와서는 안 되는 것들에 대해서는 철벽같이 방어막을 쳐주고, 들어와야 하는 것들도 특이적으로만 출입이 가능하도록 장치를 갖춤으로써 필요에 따른 세포 내 환경을 구축할 수 있는 것이다. 세포는 특정 이온들의 농도를 세포안과 밖에서 매우 다르게 유지시키기 위해 상당히 세심하게 통제한다. 이러한 농도차를 의도적으로 교묘(?)하게 활용하여 신경세포(neuron)가 전기신호를 만들고 심장을 수축시켜 박동하게 한다. 세포는 각종 이온들의 세포 내 출입을 가능하게 할 다양한 이온 채널과 수송체 단백질을 직접 만들 수도 있고, 이들을 열고 닫을지 결정할 수 있기 때문에 이러한 이온들에 대한 통제권을 갖게 된다.
막을 통한 출입통제
전형적인 진핵 세포는 한 번에 수천 가지의 서로 다른 화학반응이 일어날 수도 있고 이 과정에서 서로 엉키거나 상충되는 것을 방지하기 위한 대책으로 정해진 순서대로 일어나는 특정 반응을 촉매 하기 위해 필요한 다양한 효소들을 통째로 묶어서 거대한 효소복합체로 만들거나, 또는 개별적인 대사 과정과 이를 수행하는 데 필요한 단백질을 서로 다른 막으로 둘러싸인 구획 내에 가두는 방법을 진화시켜왔다고 한다. [1] 이것이 가능한 것은 바로 세포막을 이용하여 드나드는 분자들의 이동을 컨트롤할 수 있기 때문이다. 이는 세포 자체에 그치는 것이 아니라 세포 내 다양한 소기관(organells)들 또한 자신들의 역할과 기능에 맞게 출입하는 분자들을 콘드롤 할 수 있는데, 소기관들 역시 각각 개별적인 막으로 세포 내에서 독자적으로 분리되어 있고, 이 막을 통과시킬 수 있는 자신들만의 고유한 수송 단백질들을 소유하고 있기 때문에 가능한 것이다.
막 수송 단백질의 분류
막 수송 단백질은 친수성 물질(용질)들이 지질 이중층 내부의 소수성 부분과 직접 닿지 않도록 막을 여러 번 관통하여 스스로 구조를 변형함으로써 이 용질들이 막을 쉽게 통과하게 돕는다. 이들 단백질은 특정 용질에게만 반응하는 독점성(exclusive) 특징을 가지며, 세포마다 그 수가 한정적으로 정해져 있을 수도 있다. 막 수송 단백질을 분류해 보자.
1. 채널 단백질(channel protein)
채널(channel)은 용질이 막을 가로질러 통과할 수 있도록 만들어진 작은 친수성 기공(poin)이나 채널을 지칭한다. 세포막을 사이에 두고 화학적인 농도차에 의해 농도가 높은 쪽에서 낮은 쪽으로 용질이 자연스럽게 이동하는데 이때 통로로 이 채널들을 이용하는 것이다. 이러한 이동에는 별도로 에너지를 사용할 필요가 없기 때문에 수동 확산(passive diffusion)이라고 부른다. 용질들은 모두 제각각 자신만의 채널들을 이용하게 되어있고, 원형질막을 통과할 수 있는 물도 아쿠아포린(aquaporin)이라는 채널을 이용하여 아주 빠르게 물을 이동시키기도 한다. 물론 물은 가만히 놔두어도 세포 안으로 들어올 수 있지만 그러한 단순확산은 시간이 다소 걸린다는 점에서 다르다.
느슨한 (Leaky) 이온 채널과 개폐식(Gated) 이온 채널
전하(electrical charge)를 띠고 있으므로 극성(polarity)을 갖기 때문에 세포막을 통과할 수 없는 이온들이 이 채널을 가장 활발하게 이용하는 주요 고객들이다. 주 고객이 이온이므로 이 채널들을 이온채널(ion channels)이라고도 부른다. 세포의 안과 밖을 드나드는 이온들의 활약은 우리의 생명과 직결될 만큼 매우 중요하다. 이온채널을 보통 2가지로 나누기도 하는데, 항상 열려있거나 혹은 닫혀있더라도 여전히 약간의 이온들의 이동이 가능한 느슨한(leaky) 상태의 이온 채널과 항상 단단히 닫혀 있다가 특정한 자극이 있을 경우에만 잠깐씩 열리는 개폐식(gated) 이온 채널이 그것이다.
개폐식(Gated) 이온 채널은 다시 세포막을 따라 전압의 변화를 감지했을 때에만 채널이 열리는 전압 개폐 이온 채널(voltage-gated ion channel)과, 특정한 물질(리간드)과 결합한 경우에만 채널이 열리는 리간드 개폐 이온 채널(ligand-gated ion channel), 그리고 압력, 촉각, 소리, 온도, 진동과 같은 자극에 반응하여 열리는 기계적 개폐 이온 채널(mechanically-gated ion channels)이 있다.
**신경 전달 물질: 전압과 리간드로 열리는 이온 채널을 모두 보여주는 예. **
신경세포 즉 뉴런(neuron)과 뉴런 사이의 신호전달을 생각해 보자. 뉴런과 뉴런은 그 사이에 시냅스라는 공간을 사이에 두고 전기 신호를 전달한다. 신호를 보내는 뉴런을 시냅스전 뉴런이라 하고 신호를 받는 뉴런을 시냅스후 뉴런이라 한다. 시냅스전 뉴런은 전깃줄에 해당하는 축삭(axon)을 따라 전기적 신호를 내보내다가 이 신호가 축삭(axons)의 끝(axon terminal)까지 도달하면 전압에 변화가 생긴다. 이러한 전압의 변화로 자극받은 시냅스전 뉴런은 세포막에 칼슘 이온 채널을 열게 되고 뉴런 안으로 많은 칼슘(Ca2+)이 밀고 들어오게 된다. 이것이 전압 개폐 이온 채널이다. 축삭의 말단에는 다양한 종류의 신경전달물질이 소포(vesicle) 안에 가두어져 저장되어 있는데, 유입된 칼슘 이온들로 칼슘 농도가 올라가면 이 칼슘들이 이 소포들을 바깥의 시냅스 쪽으로 밀어 내보내 주게 된다. 세포막 끝까지 도달한 소포는 소포의 막도 역시 인지질이기 때문에 별 지장 없이 뉴런의 세포막과 융합된 후 세포의 밖, 즉 시냅스공간으로 내보내지는(세포외 배출: exocytosis) 것이다. 이때 방출된 신경전달물질이 시냅스후 뉴런의 수용체에 결합(리간드)하게 되는데, 흥분성/억제성 신경분비물질의 종류에 따라 Na+, Ca2+, K+, Cl-등의 특정 이온 채널에 결합한다. 이렇게 신경전달물질인 화학 물질이 결합함으로써 열리는 채널들이 바로 리간드 개폐 이온 채널이다. 충분히 강한 신호가 형성되면 신경전달물질은 다음 뉴런으로 계속해서 전달(fire)될 것이고(흥분성), 신호가 약하다면 그렇지 못할 것이다. 이러한 신호의 강도를 결정하는 것이 활동전위(action potential)이라고 하는데, 이는 별도의 글에서 다룬다.
2. 수송체 단백질(transporter protein)
채널 단백질과 달리 수송체 단백질은 이동시킬 용질의 형태가 수송체 단백질과의 결합 지점에 완전히 딱 들어맞아야만 작동한다. 또한 대부분의 단백질이 그 형태를 변형시켜 임무를 수행하듯이 수송체 단백질은 용질과 결합하여 그 구조적 형태가 변한다. 따라서 이러한 변화에는 보통 에너지를 필요로 하는 경우가 많다.
농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 이동하는 것이 자연스러운 현상이다. 그런데 만일 특별한 세포 내 환경을 구성하기 위해, 농도가 낮은 곳에서 높은 곳으로 용질을 수송해야 한다면 어떤 수송방법을 써야 할까? 당연한 사실이겠지만, 농도차를 거슬러 이동시키기 위해 별도의 에너지가 필요할 것이다. 인체의 세포막에서는 두 가지 방법으로 이 에너지를 공급한다. 첫 번째는 ATP에너지를 이용하는 것이다. 두 번째는 농도차를 이용하여 고농도에서 저농도 방향을 향해 이동하는 다른 용질에 무임승차시키는 방법이다. 사실 이 두 가지 방법은 서로 연관되어 있는 경우가 많다.
1. ATPase pump
좀 더 자세히 살펴보자. 첫 번째 방법은 ATPase pump라고 불린다. 세포가 ATP의 삼인산에서 맨 끝의 인산하나를 떼어내어 에너지를 확보한다. 인산이 떨어져 나오면서 커다란 에너지가 생성되기 때문이다. 접미사 ‘-ase’는 효소를 의미하고 효소는 촉매를 의미하는 것이니, ATP를 촉매로 이용하여 힘겹게 이동을 시킨다는 의미일 것이다. 이러한 수송형태는 1차 능동 수송(active transport)에 해당된다. 대표적인 것으로 소듐 포타슘 펌프(Na+-K+ ATPase)가 있다. 뉴런의 전기생성에서 알수 있듯이, 소듐 이온의 농도를 세포의 내부는 매우 낮게, 세포외부는 매우 높게 유지하는 것이 정상적인 생체 활동을 위해 매우 중요한데, 이 펌프가 이를 가능하게 한다. 구멍 난 보트에서 물을 펌프질 해서 퍼내듯 세포 안에서 소듐을 퍼서 세포밖으로 나르는것 같다고나 할까.
2. 1차 능동 수송으로 생성된 전기화학적 구배에 의한 2차 능동 수송
하지만 소듐 펌프의 역할은 여기서 끝나지 않는다. 소듐 펌프가 열심히 일한 덕분에 세포밖에는 엄청난 농도의 소듐이 존재할 것이고, 그 결과 화학적 구배를 생각해 보면 엄청난 힘으로 농도가 낮은 세포 안으로 밀려 들어오고자 할 것이다. 마치 물이 가득 든 댐을 상상해 보라. 물이라는 엄청난 에너지를 담고 있는 상태이다. 소듐이 세포안으로 유입되어 들어오면서 발생하는 거대한 에너지를 다른 물질들이 그들의 농도차를 거슬러 이동하는 데 필요한 에너지로 대신 사용하는 것이다. 결국 두 번째 방법이란 것은 ATPase가 1차적으로 만들어 놓은 전기 화학적 구배를 이용하여 무임승차(?)하는 2차 능동수송인 샘이다. 이때 이동되는 두 용질이 같은 방향으로 이동하면 symport, 반대방향으로 이동하면 antiport라고도 한다.
소듐 포타슘 펌프 (Na+ K+ ATPas) , 생명활동의 핵심 펌프
세포 내 30%이상의 ATP를 소모하는 소듐 포타슘 펌프
세포 내 ATP의 약 30%가 이 펌프에 사용된다고 한다. 사실 이보다 훨씬 많은 수치를 제시하는 학자도 본 적이 있다. 유전자 전사, 유전자 번역, 단백질 합성, 단백질 조절 등을 비롯하여 세포가 에너지를 사용해서 처리해야 할 임무와 기능들이 무수히 많은데 펌핑에만 무려 30%가 할애된다는 것은 그만큼 세포 생존과 직결하는 중요한 기능일 것이라는 것을 짐작할 수 있다. 자연은 쓸데없이 에너지를 소비하지 않는다.
이 펌프의 주요 기능은 세포내 소듐 농도를 세포밖보다 10~30배나 더 낮게 유지하는 것이다. 왜일까? 이 엄청난 농도차가 필요한 이유를 이해하려면 먼저 물이 꽉 차 있는 높은 댐을 상상해 보라. 가득 고인 그 물든 댐의 문이 열리는 순간 어마어마한 에너지를 발산하면서 아래로 떨어져 내릴 것이다. 펌프가 열심히 퍼서 세포밖으로 내보낸 소듐 이온들은 세포밖에서 모여들어 다시 세포 안으로 밀려 들어갈 순간을 기다리고 대기 중일 것이다. 엄청난 에너지를 품은 채. 이 에너지들은 다른 분자들을 이동시키는 데 사용된다. 많은 분자들이 소듐에 의존하여 이동하기 때문이다.
소듐 포타슘 펌프의 기능
가장 대표적인 펌프인 소듐 포타슘 펌프(Na+ K+ ATPase 또는 Na+K+ pump)를 자세히 살펴보자. 이 펌프는 한 번에 3개의 Na+를 세포밖으로, 2개의 포타슘 K+을 세포 안으로 교환시켜 이동시키는 펌프이다.
1. 다른 물질의 수송을 돕는다.
펌프에 의해 소듐이 세포막 밖에 대량으로 쌓인후 전기화학적 구배가 생기고, 이에 따라 세포 안으로 유입될 때 에너지가 방출되는데 이 에너지를 다른 물질을 세포막 안으로 수송하는 데 사용하는 것이다. 이런 방식으로 포도당과 일부 아미노산을 세포 내로 이동시킨다. 소듐과 포도당이 같은 방향으로 함께 수송되는 이 수송경로를 말 그대로 소듐의존 포도당 수송체(sodium-dependent glucose cotransporter: SGLT)라고 한다. 참고로 이와 달리 별도의 에너지 개입 없이 순수하게 농도차에 의해 포도당을 수송하는 수송체(Glucose transporter: GLUT) 계열도 있다. 후자의 경우 다른 물질과 연관 없이 혼자 이동하므로 uniporter로 분류되며 또한 수동 확산의 일종이다.
포도당은 농도차를 거슬러 이동시킬 수 있는 수용체를 왜 별도로 더 필요한 걸까? 소화가 된 포도당은 소장에서 소장 내벽의 촘촘한 손가락 모양의 융털(villi)을 이루는 상피세포의 세포막을 가로질러 흡수되어 혈류로 종국적으로 옮겨진다. 이때 포도당 농도가 소장 내부보다 상피세포 내부가 더 높다면 포도당흡수가 일어나지 않을 것이다. 하지만 SGLT수송체들의 활약으로 우리는 그런 걱정을 하지 않아도 된다. 소듐이 근처의 포도당을 함께 잡아서(?) 소장에서 상피세포로 옮겨주기 때문이다. 포도당분자 1개와 소듐 2개가 소장에서 융모상피세포로 이동되어 흡수되는 것이다. 즉, 포도당 농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 뿐만 아니라 포도당 농도가 낮은 곳에서 높은 곳으로의 이동도 가능한 것이다. 참으로 똑똑하고 믿음직스러운 인체다. 참고로 이러한 점을 이용하여 약제를 개발하기도 한다. 신장 세뇨관에서 포도당을 재흡수하는 SGLT-2를 표적으로 하여 이를 억제시킴으로써 혈액 내 포도당양을 줄이는 당뇨병 치료제가 그 예이다.
2. 세포에 물이 과도하게 모이는 것을 방지한다.
물은 농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 이동한다. 액체 안에 이온들이 많이 존재한다는 것은 그만큼 물의 농도가 낮다는 것이고, 이온들이 세포 안으로 밀려 들어가면 물도 따라 들어간다. 이러한 현상을 삼투압(Osmosis)이라고 한다. 물론 앞서 말한 물이 이동하는 aquaporins이라는 물 전용 채널을 통해서 세포 안으로 들어가기도 한다. 세포 안에 물이 점점 많이 들어오게 되면 세포는 퉁퉁 불어나다가 심하면 터지지 않겠는가. 따라서 소듐 펌프가 소듐을 세포밖으로 퍼서 내보내면 이때 물도 함께 따라 나가므로 세포 내 물의 양을 컨트롤할 수 있게 된다.
3. 전기신호 생성(Electrogenic pumps)
전기화학적 구배(electro-chemical gradient)
이온들이 어떤 경계를 사이에 두고 양 쪽이 농도의 차이를 보일 경우, 우리는 이 농도 차를 화학적 구배라고 부른다. 그렇다면 전기적 구배는 무엇일까? 전하의 차이를 말하는 것이겠다. 특히 세포막을 경계로 하여 그 안과 밖에 형성된 음전하와 양전하 간의 농도차를 (세포)막전위(membrane potential)이라고 부른다. 세포막에 전하의 차이가 생기는 이유는 무엇일까? 세포외액에는 Na+, Ca2+, 염화이온(Cl-) 등의 다양한 이온들이 존재하지만 양이온인 Na+가 압도적으로 많다 보니 전체적으로 양이온을 띠고, 세포 내 세포질에는 음전하를 띠는 인산(phosphate)과 덩치 큰 단백질로 인해 전체적으로 음전하를 띤다. 두 개의 서로 다른 전하가 존재하므로 분극(polarized)되었다고도 표현한다. 세포 내에 가장 많이 존재하는 이온은 포타슘 K+이고 세포 외에서 가장 높은 수치로 존재하는 것은 소듐이온 Na+이다. 이 둘은 세포내외에서 각각 특출한 존재감을 뽐낸다. 세포에 있어 가장 핵심적인 두 가지 이온이 이들이다. 여기서 이들의 화학적 구배와 전기적 구배의 상황을 잠시 비교해보자. 이 두 가지 구배를 한꺼번에 합쳐서 전기화학적 구배(electro-chemical gradient)라고 부른다.
화학적 구배면에서 보자면, K+의 경우, 세포 안의 농도가 세포 밖보다 훨씬 더 높기 때문에 세포밖으로 나가고자 하는 힘이 존재한다. 그리고 전기적 구배면에서 보자면, 음전하가 조성된 세포 안에서는 양이온인 K+를 세포안에 잡아두고 세포밖으로 나가지 못하게 하려는 힘이 존재할 것이다. 자석처럼 전기는 서로 다른 극을 끌어당기고 같은 극은 밀어내기 때문이다. 따라서 K+의 경우 화학적 구배와 전기적 구배의 방향이 서로 상반대로 작용하여 힘이 상쇄되고, 어떤 시점에서 그 힘은 균형을 이루게 될 것이다.
하지만, 소듐이온 Na+은 상황이 다르다. 화학적 구배측면에서도 세포 안으로 들어가고자하는 힘이 존재하고, 전기적 측면에서도 양이온이므로 안에서 당겨줄 것이므로, 두 힘을 합쳐서 보자면 매우 기꺼이 세포 안으로 들어가고자 하는 강한 경향을 보일 것이다. 바로 이러한 강한 경향을 거슬러 소듐 이온을 세포밖으로 억지로 밖으로 밀어보내야할 경우, Na+ K+ pump가 등장한다. 이 펌프는 한 번에 3개의 Na+를 내보내고 2개의 K+을 세포 안으로 이동시킨다. 결국 세포밖에 그 차이만큼 조금 더 양전하를 띠게 되는 만드는 셈이다.
보통 일반적인 세포의 휴지기 막전위는 대략 -70 ~ -90mV(millivolts) 정도로 측정되는데 이것은 세포안과 세포밖의 전압을 측정했을 때 보이는 상대적인 수치이다. 전기신호를 보내는 신경세포 뉴런을 예로 들어본다면, 뉴런이 신호를 보내지 않고 정지해 있는 상태를 휴지기라 한다. 물론 모든 세포는 이러한 막전위가 일정하게 유지된다. 하지만 신경세포와 근육세포와 같은 흥분성 세포는 이 막전위(-70mV)가 거꾸로 양전하의 영향으로 약해지하다가(-55mv) 양전하로 치솟아(+30mV) 피크를 이룬 후 다시 음전하가 강해져 원래보다 조금 더 심하게 음전하 (-90mV)로 잠시 떨어졌다가 다시 원래의 막전위(-70mV)로 돌아오는 것을 반복한다. 이렇게 아주아주 짧은 찰나에 전하가 뒤바뀌는(역전)것을 활동전위(action potential)이라고 하며 바로 이러한 활동전위를 통해 신경세포는 신호를 보내고, 근육은 수축할 수 있는 것이다. 여기서 말하는 전위(potential)는 결국 전압차이를 의미한다. 이 활동전위가 바로 하나의 신호, 또는 pulse가 되는 것이다. 이 과정에서, 양전하로 바뀐 세포 내의 환경을 다시 음전하로 바꾸어 세포 내외를 분극된 상태로 되돌리려면 세포 내에 많이 들어와 있는 양이온 Na+들을 세포밖으로 보내고 K+은 세포 안으로 데리고 들어와야 한다. 원래의 상태로 돌아가야 다시 활동전위로 신호를 발사(fire)할 수 있기 때문이다. 이 것을 바로 Na+K+ pump가 해준다. 생명유지를 위해 너무나 중요한 펌프이다. 신경세포가 전기신호와 신경전달물질을 내보내고, 심장의 근육세포를 수축하여 심장을 박동시키고, 근육을 수축시켜 몸을 움직이는 그 모든 생명활동의 과정에 Na+ K+ pump이 등장하기 때문이다. 활동전위에 대한 자세한 내용은 별도의 글을 준비하고자 한다.
수성환경에서 얇은 지질을 사용함으로써 경계를 만들고 안팎의 출입을 통제하기 위해 여러 출입통로 역할을 하는 막수송단백질들을 살펴보았다. 공존과 더불어 세포 내에서 독자적인 환경을 구축함으로써 다양한 생명활동을 보장하는 똑똑하고 현명한 세포에 오늘도 감탄을 금치 못한다.
[1] Essential cell biology / Bruce Alberts, Karen Hopkin, Alexander Johnson, David Morgan, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter. Description: Fifth edition: Chapter 15 Intracellular Compartments and Protein Transport