보체 4: 보체의 규제와 억제장치

엄격한 보체 규제 및 억제

숙주를 손상시킬 가능성이 조금이라도 있다면 그 어떤 생물학적 시스템도 반드시 엄격하게 규제되어야 한다. 자발적으로 시작되는 대체 경로에서 보았듯이 강력한 양성 피드백 loop로 엄청난 양의 보체가 증폭되어 활성화될 수 있다는 점을 감안해 보자면 보체 역시 신중하게 통제되어야 할 시스템임이 분명하다. 보체의 활성화는 병원체 표면에서만 일어나도록 국한되어야 하고, 그 대상 역시 병원체나 또는 제거되고 청소될 필요가 있는 손상된 숙주세포로만 제한되어야 한다.  또한, 보체 체계는 알레르기성 쇼크와 유사한 아나필락시스 상황을 초래할 수도 있는 염증성 아나필락시스 독소(Anaphylatoxin)를 그 활성화 과정에서 만들어 내기 때문에, 보체가 면역 활동을 수행하는 과정에서 정상적인 숙주 조직이 본의 아니게 공격받아 다치거나 파괴되는 일을 방지하기 위하여 보체의 활성화는 더욱 엄격하게 조절되고 규제되어야 한다. 물론, 보체 구성 요소들 대부분은 자체적으로 매우 불안정하며 반감기도 매우 짧기는 하다. 예를 들어 대체 경로의 C3 전환효소 (C3bBb)는 생성된 후 안정화 반응이 없다면 반감기가 5분을 넘지 않는다고 한다. 짧을수록 숙주에 심각한 손상을 끼칠 가능성이 적다고 하겠다. 예상대로 인체는 과도하게 발생할 수 있는 보체 활성화를 억제할 수 있는 여러 기제를 갖고 있다. 먼저 C3전환효소 생성과 관련된 억제 메커니즘부터 살펴보자. 

 

C3 전환효소 생성 억제 메커니즘

보체의 활성화 정도에 따라 전체적인 보체활동의 강도가 결정된다. 그리고 보체의 활성화 정도는 C3 전환효소의 활성화 정도에 비례할것이다. C3b가 많으면 C5 전환효소도 더 많이 생성될 것이다. 대체경로에서 C3 전환효소인 C3bBb의 불안정한 상태를 프로퍼딘 단백질이 결합하여 안정화시켜 C3 전환효소의 활성을 증가시킨 것과 반대로, C3b 분자에 작용하여 C3 전환효소가 형성되는 것을 방지하거나 또는 빠른 속도로 분해되게 하는 보체 조절 단백질들이 있다. 예를 들어, 막에 부착된 붕괴 가속 인자(Decay-accelerating factor: DAF 또는 CD55)나 단백질 분해 막 보조 인자(Membrane cofactor of proteolysis: MCP 또는 CD46)는 세포 표면에 결합되어 있는 C3b 조각과 서로 먼저 결합하기 위해 보체 인자 B와 경쟁한다. 세포표면에 결합되어 있는 C3b에 서로 결합하기 위하여 DAF나 MCP가 인자 B가 경쟁하는데, 이들 단백질들은 C3b나 C4b에 결합함으로써 C2가 세포 표면의 C4b에 와서 결합하거나 또는 인자 B가 세포 표면의 C3b와 결합하는 것을 막는다. 그렇게 되면 C3 전환효소 생성 경로가 차단되어 C3 전환효소 생성은 자연스럽게 억제된다. 

 

보체 조절 단백질들

보체 인자 I(Factor I)는 C4b 결합 단백질(C4b-binding protein: C4BP), 보체 인자 H, 보체 수용체 1(CR1, 또는  C3b/C4b 수용체, 또는 CD35), MCP(CD46) 등의 보조 인자가 존재하는 조건 하에서 이미 분절되어 활성화된 C3b와 C4b 단편들을 분해할 수 있는 능력이 있어 보체 경로를 제어하는 ​​중요한 억제제이다. I 는 'inhibitor'를 의미하지싶다. 인자 I는 보조 인자들과 결합해있는 조건하에서만 작동한다는 것이 중요하다. 인자 I는 C3b를 먼저 iC3b로 절단한 다음 후속 절차를 거쳐 영구적으로 비활성화시켜 C3 전환효소 생성을 막아버릴 수 있다. 숙주세포의 보체 수용체 타입 1(CR1 또는 CD35) 역시 DAF와 MCP와 비슷하게 작용한다. 하지만 미생물 세포벽에는 MCP와 CR1이 부족하기 때문에 C3b 분해는 잘 일어나지 않는다. C4b 결합 단백질(C4BP)은  주로 세포막에 결합하기 전 상태의 주로 고전적 경로에서 억제자로 작용한다. C4BP는 이름에서 알수 있듯이 C4b와 결합하여 C3전환효소의 생성을 억제하지만, 강도가 훨씬 약하긴 하나 C3b 와도 결합한다.

 

숙주 방어 측면에서도 보체 인자 H는 중요하다. 이들은 대체 경로에서 보체 인자 B와 경쟁하여 C3b와 결합한다. 인자 H는 인간을 비롯한 척추동물의 세포막 당단백질인 시알산(sialic acid) 잔기에 매우 친화적어서 숙주 세포의 C3b에 잘 결합한다. 즉, 인자 H가 숙주세포의 C3b에 우선적으로 결합함으로써 인자 B가 C3b와 결합하는 것을 방해하고 억제하여 숙주세포에서 C3b 활성을 막아버린 셈이 된다. 참고로, 미생물들은 시알산 잔기가 없기 때문에 인자 B가 선호되어 C3전환효소가 더 많이 형성될 수 있다. 또한, DAF, MCP, CR1은 모두 이미 형성된 두 형태의 C3 전환효소(C4b2a, C3bBb)를 결합되기 전의 형태로 분리되도록 촉진하여 과도한 활성화로부터 숙주 세포를 보호한다(아래 그림 참고).  

 

그 외 억제 메커니즘

C1억제제

고전적 경로에서 C1의 활성화는 C1억제제(C1 INH: 세린 프로테아제 억제제(serine protease inhibitor, serpin))에 의해 조절된다. C1q가 활성화되었을 때, C1r과 C1s를 C1복합체에서 분리시켜 버려 C1의 활성화를 억제한다.

 

vitronectin, protectin(CD59)

C5 전환효소에 의해 분절된 C5b 조각을 중심으로 중합된 막공격복합체가 보체 활성화가 일어난 병원체 세포의 표면에서 밀려 나와 주변의 숙주 세포의 표면에 잘못 삽입될 수 있다. 이때, vitronectin(S-protein)과 같은 여러 혈장 단백질들이 C5b67, C5b678 및 C5b6789 복합체에 결합하여 이들이 세포막에 무작위로 삽입되는 것을 막는다. 또한 숙주의 세포막에는 마지막 합성단계의 C9 단편들이 C5b678 복합체와 결합하지 못하게 방해하는 protectin(CD59)이라는 고유한 단백질도 있다.

 

카르복시펩티다아제(Carboxypeptidase)

카르복시펩티다아제는 단백질의 카르복실 말단에서 아미노산을 제거하는 일반적인 종류의 효소이다. 이 중 아나필라토신 활성의 조절을 매개하는 특정 효소는 카르복시펩티다아제 N, B, R인데, 이 효소들은 아나필라톡신 C3a와 C5a의 카르복실 말단에서 아르기닌(Arginine: Arg) 잔류물을 제거하여 빠르게 분자를 비활성화시킨다.

 

보체와 자가면역

보체 활성화를 적절한 수준에서 조절하는 메커니즘은 매우 중요하다. C3 또는 C3b 조각의 침착(옵소닌화)를 촉매 하는 분자가 결핍된 개체는 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae)을 포함한 광범위한 세포 외 박테리아에 의한 감염에 대한 취약해지는 반면, 이들이 지나치게 침착되거나 과잉으로 활성화되면 염증 반응이 숙주를 공격할 수도 있으므로, 넘치지 않게 적정한 선에서 밸런스를 유지하는 것은 보체계에서도 마찬가지로 중요한 숙제인 것 같다. 실제로 보체 단편들이 지나치게 높은 농도로 존재할 경우 자가면역 질환을 발생시킬 수 있기 때문에 보체 시스템도 자가면역 치료의 대상으로 간주된다고 한다. [1]

 

 

보체 억제와 관련 있는 보체계의 요소들을 다음표와 같이 정리해 볼 수 있고,  책에서  주요한 억제제를 그림으로 표현한 부분을 빌려와 소개해 본다. 확실히 그림으로 보면 이해가 좀 더 쉽다.

 

 

 

병원체가 보체의 활성화를 방해하려는 전략

병원체를 빠르게 인식하고 제거하는 능력 덕분에 보체는 면역체계에서 매우 효율적인 구성 성분이다. 하지만, 병원체들도 보체의 공격을 피하고 보체로부터 자신을 보호하고 생존하기 위하여 다양한 메커니즘을 찾으면서 진화해 왔다. 물론 C3 전환효소와 C5전환효소 생성을 포함한 모든 활성화 단계가 보체의 활성화를 막아내려는 병원체들의 타깃이 될 수 있다. 병원체들이 보체를 막아내려는 회피 전략의 몇 가지 예를 살펴보자.  

 

자신들이 숙주인 척 하기 위하여, 숙주를 보호하기 위해 존재하는 조절 단백질들을 자신의 표면으로 끌어들이는 것이다. 예를 들어, 그람 음성 수막염 박테리아(Neisseria meningitidis)는 인자 H와 결합하는 단백질(factor H binding protein: fHbp)이나 C4BP에 결합하는 PorA 막단백질을 발현하여 인자 H와 C4BP를 불러 모아 병원체 표면에 결합되어 있는 C3b 조각들을 비활성화시키소 무기력하게 만들어 무시무시한 보체로부터 자신들을 보호하는 영리한 방법을 고안했다. 

 

그람 양성 포도상구균 박테리아 같은 경우는, Staphylococcal protein A (Spa)을 항체(Fc부위)에 결합하여 이 부위가 C1과의 결합하는 것을 직접적으로 방해한다. 또 다른 단백질 포도상구키나제(staphylokinase: SAK)는 병원체 세포막과 결합되어 있는 항체를 절단하여 보체의 활성화를 방지하기도 한다. 

 

 

 

[참고 자료]
[1] Kuby Immunology. 8th New York: Macmillan Learning, 2019. Text. MLA Style. Punt, Jenni, Stranford, Sharon A, Jones, Patricia P, Owen, Judith A

 

[기본 자료]

Kuby Immunology. 8th New York: Macmillan Learning, 2019. Text. MLA Style. Punt, Jenni, Stranford, Sharon A, Jones, Patricia P, Owen, Judith A

 

Janeway's immunobiology. Kenneth Murphy, Janeway Jr., Paul Travers, Walport Sir. 9th Edition, New York, Garland Science/Taylor & Francis Group, LLC, [2016]

 

Fundamental Immunology 5th edition (August 2003): William E. Paul(Editor). Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, c2003.

 

Roitt’s Essential Immunology, Thirteenth Edition. Peter J. Delves, Seamus J. Martin, Dennis R. Burton, and Ivan M. Roitt. Published 2017 by John Wiley & Sons, Ltd