보체 1: 보체(complement system)

보체?

우리가 인체의 면역 체계를 주제로 논의를 하거나 관련된 주제의 글을 읽게 된다면 분명 백혈구, 자연살해세포(NK cell), 항원, 항체와 같은 개념 들은 자주 접하게 된다. 낯설지 않은 개념들이다. 정확한 정의를 똑 부러지게 내려 설명하지는 못한다 하더라도 어떤 기능을 하는지 대충은 알고 있다. 하지만 보체(complement system)라는 것을 들어본 적이 있는가? 사실 고백하건대 나에게는 무척 생소한 개념이었다.

 

낯선 개념이다. 솔직히 스치듯 들어본 적도 없는 것 같다. 하지만, 면역에 대한 학습을 하면서 이 보체라는 또 하나의 중요한 생물학적 방어기제를 제대로 알게 되었다. 아주아주 작은 단백질 조각들이 인체의 면역체계에서 꽤나 중요한 역할을 톡톡히 하고 있었는데, 왜 나는 이들의 존재를 전혀 몰랐는지 머리를 글적여본다. 참 세상에는 주목받지 못하면서 묵묵히 자기 일을 하고 있는 중요한 물질들이 너무나 많다는 것을  또 한 번 깨닫는다. 그리고 더불어 나의 얇기 얇은 지식의 범위도 함께 겸손하게 인정한다. 세상은 넓고 배워야 할 것은 참 많기도 하다.

 

사실, 보체라는 이름자체도 뭔가 좀 부족하지 않은가 싶다. 보체는 항체와 결합체를 이루어 항체가 제거하고자 하는 병원체의 세포막에 구멍을 뚫어 파괴하는 능력 때문에 처음에 발견되었다고 한다. 항체가 병원체를 죽이는 능력을 보완한 것이다. 저명한 독일의 미생물학자이자 면역학자인 파울 에를리히(Paul Ehrlich)가 보체라는 용어를 만들고 이를 “항체의 작용을 완성하는 혈청의 활동”이라고 정의했다. [1] “Complement”가 보완하다 보충하다는 뜻이니 항체의 역할을 보완해 준다는 의미인 것 같다. 하지만, 이후 계속되는 오랜 연구를 통해 세포의 구멍을 뚫어 세포가 물에 부풀어 터져 죽게 하는 것은 보체가 가진 능력의 단지 일부분이며, 다른 면역세포들과의 소통과 상호작용을 통해 적극적으로 면역반응을 유도해 내고, 항체가 아직 생성되지 않은 감염의 초기에도 즉시 활성화 되는 즉, 선천 면역에서도 매우 중요한 역할을 하는 면역 세포임이 밝혀졌을 뿐만 아니라, 또한 외부로부터 병원균이 침입하지 않은 항상성(homeostasis) 상태에서도 매우 다양한 역할들을 수행하고 있음이 밝혀져 왔다. 하지만, 이 글에서는 항체가 관여하는 적응면역과 감염초기에 무조건적으로 대응하는 선천적 면역 모두에 기여하는 중요한 면역세포로서의 보체의 역할과 기능에만 초점을 맞추기로 한다. 

 

보체의 구성

Complement system이라는 이름이 의미하듯 보체계는 단일 요소가 아닌 약 30 ~ 50개의 매우 작은 크기의 수용성 단백질들이 모여 함께 작동하는 세트이다. 면역학책에는 보체 시스템을 “세포 외 공간에서 병원체에 대한 방어 역할을 하는 혈장 단백질 집합”이라고 정의한다. [2] 잘 알다시피 항체들 역시 세포 내로 들어가지 못하고 세포 밖 혈장과 조직사이 체액에서 병원체에 결합한다. 보체는 대부분 간에서 만들어지지만 간 외 인체 여러 조직에서도 만들어진다. 생성된 후 평상시에는 혈장에서 혈류를 순환하다가 병원체를 만나 인식하면 그 병원체의 세포표면에서 활성화되어 활동을 개시한다. 혈청 단백질의 무려 5% 이상을 차지한다고[3] 하는데 이는 꽤 큰 비중이라 할 수 있다.

 

다수의 단백질들이 일사분란하게 작동하는 비결은 무엇일까? 보체 시스템의 특징인 cascade식 활성화 과정 때문일 것이다.  사실 보체의 많은 구성 분자들 자체가 단백질을 절단하는 단백질 분해효소 프로테아제(protease)이다. 비활성 상태의 보체들이 면역활동을 하려면 활성화가 먼저 되어야 하는데, 이 활성화 과정은 순서를 따라 차례차례로 진행된다. 먼저 활성화된 보체 분자가 다음 분자를 절단하여 활성화시키고, 그 활성화된 보체 분자가 단백질 분해 효소로 역할하여 다음 순서의 보체 분자를 절단하여 활성화해 나가는 방식이다. 한 반응의 산물이 다음 반응을 촉매 하는 효소가 되는 이러한 반응 방식을 위에서부터 물이 아래로 순서대로 흘러내리는 모양을 지칭하는 cascade 현상이라고 하며, 보체의 활성화 과정을 가리켜 “보체 cascade”라고 한다.

 

보체의 기능을 간략히 미리 기술해 보자.

이어지는 글에서 좀 더 자세히 다루겠지만, 면역반응과 관련된 보체의 기능에 대해 아주 간단하고 짧게 소개를 해보자. 비활성상태로 혈류를 순환하고 있던 보체들이 외부의 침입자를 인식하여 이에 결합하는 순간, 보체는 구조적 변형을 겪으면서 비활성 상태의 단백질 분해 효소들이 활성화되어 이후 순서대로 보체 성분들을 절단하고 활성화시켜 보체분자들의 숫자가 증폭된다. 절단되어 활성화된 보체 조각들은 제각각 기능들이 다른데, 이들이 모여 수행하는 역할은 크게 3가지로 구분할 수 있다. 둘로 쪼개진 보체 조각 중 일부는 병원체 즉, 항원의 표면에 다닥다닥 붙어 코팅하듯 뒤덮어 아예 운신하기 어렵게 만들고 대식세포(Macrophage: giant eater)나 호중구(neutrophil)와 같은 포식세포들이 도착해 병원체를 통째로 집어삼켜 잡아먹기 쉽게 만들어주는 역할과, 사이토카인과 키모카인(chemokine: 화학주성)을 분비하고, 혈관의 직경을 늘려 혈류를 증가시켜 대식세포와 호중구들을 감염부위로 빠르게 끌어들이고 소집하여 염증반응을 유도하는 역할을 하고, 3번째로 보체 활성화의 마지막 단계에서 보체 조각들이 대거 모여 병원체 표면에 막공격복합체를 만들어 글자 그대로 병원체의 세포막에 구멍을 뚫어버리는 일을 한다. 구멍 속으로 체액이 들어갈 것이고, 세포 안과 밖의 삼투압차이로 세포막이 견디지 못하고 터지면서 그 세포는 유명을 달리하게 된다. 면역 반응과 관련된 보체의 역할을 크게 묘사하면 이렇게 3가지이다. 

 

지모겐(zymogen)

보체 활성화 초기 부분에 등장하는 보체 분자들은 대부분 단백질 분해 효소란 점은 매우 중요하다. 여기서, 대뜸 뜬금없는 질문을 하나 던져본다. 혹시 이런 질문해 본 적이 있는가? 나의 위는 내가 먹은 커다란 스테이크 덩어리는 매우 빠르고 흔적도 없이 잘 소화시키는데, 왜 같은 단백질 덩어리인 내 위는 소화당하지 않고 무사할 수 있는 것일까? 너무나 다행이기는 하지만 무시무시하지 않은가. 효소를 비활성 상태의 전구체(proenzyme) 즉, 지모겐(zymogen) 상태로 분비하면 효소의 활동을 엄격하고 안전하게 통제하는 것이 가능하게 된다. 위는 펩시노겐(pepsiongen)이라는 효소 전구체를 분비하고, 음식물이 들어와 위의 pH가 충분히 낮아지면(1.5~2) 펩시노겐은 비로소 우리가 잘 알고 있는 소화효소 펩신(pepsin)으로 활성화되어 소화작용을 시작하기 때문이다. 정말 정교한 시스템이다. 

 

면역시스템이야말로 정교한 통제가 그 무엇보다도 요구되는 체계이다. 자칫 과잉 반응이 일어나면 벌레 잡다가 초가 산간 다 태울 수 있다는 말처럼, 병원체만 잡는 것이 아니라 우리 몸에도 원치 않은 큰 부수적 피해를 입힐 수 있다. 최소한 30여 개 이상으로 구성된 보체 분자들 중 많은 부분이 단백질 분해효소로 작용하고, 그 과정에서 순식간에 증폭되어 더 많은 보체가 활성화되어 자칫하면 과잉면역반응이 일어날 수 있으므로, 이를 방지하기 위해, 보체의 단백질효소들은 대부분 지모겐 상태로 분비되어 우리 몸을 순찰하다가 꼭 필요한 순간이 되면 순차적 과정을 거쳐 매우 신중하게 활성화된다. 

 

C3전환효소, C5전환효소: 보체 활성화 과정의 핵심

보체 구성 분자들 중 가장 풍부하며 보체 기능의 중추적 역할을 하는 C3 분자를 C3a, C3b 단편으로 분절(=전환)시키는 단백질 분해효소를 C3 전환효소라고 한다. 그리고 또 다른 핵심 분자 C5를 C5a, C5b로 분절시키는 효소를 C5전환효소라고 한다. 이 두 전환 효소가 보체의 작용에 있어 가장 중요한 효소들이다. 이 두 전환효소에 의해 분절된 보체 조각들이 위에서 언급한 보체의 3가지 기능들을 수행하는 실질적인 효과기(effector) 조각들이기 때문이다. 아마도 C3 전환효소가 가장 중요한 효소라고 할 수 있을 것 같은데, C3 전환효소를 가지고 C5 전환효소를 만들기 때문이다. 따라서 보체에 대한 이 글에서 우리가 고찰해야 하는 주요 내용은 먼저, 어떤 경로로 단백질 분해 효소들이 보체 분자 조각들을 어떻게 분절시키는가와 그 분절된 조각들이 어떤 기능을 어떻게 수행하는지 구체적으로 살펴보는 것이다.  

아나필라톡신(anaphylatoxins)

C3 전환효소와 C5 전환효소가 C3와 C5를 분절한 결과로 유리되어 떨어져 나오는 C3a와 C5a 조각은 염증반응을 유발하는 염증 매개체들이다. 이들은 감염지로 비만세포와 호중구를 비롯한 면역세포들이 재빨리 소집될 수 있도록 신호를 보낸다. 혈관 평활근 수축을 통한 혈관 확장으로 혈류량를 증가시켜 더 많은 백혈구들을 실어 나르고, 혈관 투과성을 높여 이들이 혈관에서 빠져나와 세포조직 사이의 공간으로 체액을 타고 쉽고 빠르게 스며들 수 있게 해 준다. 소집되어 도착한 비만세포나 호염기들은 병원체를 사살하기 위해 그들의 무기인 과립을 발사하는데 이 안에 우리가 잘 알고 있는 질소화합물 히스타민이 포함되어 발사된다. 히스타민 역시 혈관을 확장시킴으로써 혈액의 양을 증가시키고 혈관의 투과성을 높여 더 많은 면역세포들이 보다 빨리 감염지역으로 이동하여 모여들 수 있게 면역반응을 주도한다. 혈관이 확장되면 벌겋게 발적 되고 열감을 느끼게 되며, 혈관벽의 투과성이 높아져 체액이 주변 조직으로 많이 축적되면서 부어오르게 된다. 이것은 모두 정상적인 면역반응 현상이다. 하지만 문제는 면역 반응이 과잉하게 일어나는 경우이다. 만일 히스타민이 순간적으로 폭발적으로 분비되어 온몸의 혈관이 과도하게 확장되면 혈압이 위험할 정도로 급격히 떨어지는 결과를 낳게 되고, 혈액이 제대로 공급되지 못하게 되는 아나필락스 쇼크(anaphylaxis shock)가 발생할 수 있다. 혈액이 충분히 공급되지 않음에 따라, 산소가 부족하게 되어 ATP에너지 생산이 어렵게 되면 심장의 근력이 약해진다. 뇌와 심장은 혈액을 더 공급받고자 더욱 혈관을 확장시키는 결과를 낳게 되는데, 이는 불붙은데 기름 붓는 격으로 혈압을 더욱 떨어지게 만들고 만다. 뿐만 아니라, 기도와 비강 등이 심하게 부을 경우, 호흡이 막혀 질식과 같은 위험한 상황이 초래될 수도 있다. 이러한 히스타민 과잉반응을 일으킬 수도 있는 위험 인자들을 아나필라톡신(anaphylatoxins)이라고 하는데, 보체의 C3a와 C5a조각이 그 대표적인 예이다. 특히 C5a는 C3a 조각보다 상대적 효능이 훨씬 더 크고 효과가 더 막강하다고 한다. 숙주를 방어하는 것이 목적인 면역 세포가 자칫 폭주하여 우리를 위험에 빠뜨릴 독으로 돌변할 수도 있는 것이다. 이러한 이유로 보체 cascade를 통해 매우 조심스럽고 신중하게 보체 활성화 과정을 거치는 것이 아닌가 싶다. 면역에 관련하여 인체가 최선의 통제를 할 수 있도록 진화해 왔음을 알 수 있다. 하지만, 병원체들 역시 이러한 보체들의 막강한 공격으로 세포막에 구멍에 나서 끔찍한 죽음에 이르지 않기 위해 나름대로 교묘히 피해 갈 전략을 짜면서 진화해 왔다는 것이 문제 이긴 하다.

 

막공격복합체(MAC: Membrane Attack Complex)

C5 전환효소가 C5분자를 분절해 생성한 큰 조각 C5b는 세포막공격의 선봉에 선다. C5b는 C6, C7, C8조각들을 모두 차례로 불러 모아 한 덩어리가 되어 병원체 세포막에 내려앉아 C9 조각들이 대거 합세하기를 기다린다. 마침내 15~ 19개 정도의 C9 분자들이 모여 병원체 세포 깊숙이 막대를 꽂듯 뱅 돌아가면서 터널을 만든다. 세포막공격복합체가 완성되었고 커다란 구멍이 뚫렸다. 세포막이 터져서 죽게 될 터이니 병원체에겐 아주 나쁜 소식이다. 이렇게 C5b는 막공격복합체의 시발점이다.

 

보체 활성화 경로 3가지

위에서 정리해본 대로, 보체가 3가지 면역 관련 기능, 즉 병원체 표면을 뒤덮어(opsonization) 식세포들의 포식작용 향상, 각종 면역세포에게 신호를 보내 감염 부위로 불러 모으는 염증 반응, 그리고 병원체나 미생물의 세포 표면에 구멍을 뚫고 세포벽을 녹여 직접 용해시켜 사멸시키기를 수행하려면, 보체를 활성화시켜 유효한 조각들을 분절시켜야 한다. 그리고 보체의 전체 활성화 과정은 크게 C3 전환효소 생성을 위한 과정과 그 이후 C5 전환효소 생성과정의 2 부분으로 크게 나누어 볼 수 있다. 사실상 가장 중요한 정점이라 할 수 있는 C3 전환효소를 생산할 수 있는 경로는 다시 3가지의 조금은 다른 과정으로 구분해 볼 수 있다. 가장 먼저 발견된 경로로서 항원-항체 복합체와의 결합으로 시작되는 고전적 경로, 이후 발견된 C3 조각의 자발적인 가수분해로부터 시작된 대체(alternative) 경로, 그리고 가장 최근에 발견된 경로인 병원체나 미생물에서만 고유하게 발견되는 탄수화물에 직접 결합함으로써 활성화가 개시되는 렉틴(Lection) 경로 등 3가지이다. 출발은 서로 다르지만 3가지 경로 모두 C3 전환효소 생성이 목적이므로 이를 향해 수렴한다. 이 3가지 경로를 통해 생성된 C3 전환효소는 다시 모두 제각각 C3b와 결합하여 나름대로의 C5 전환효소를 만든다. C5가 분절되어 활성화되면 보체의 활성화의 마지막 단계로 접어들어, 그 이전 단계보다 더 강력하고 구체적인 보체기능을 수행하게 된다. 더 강력한 염증 반응과 세포막공격복합체 조립이 그것이다.

 

구성 분자들의 이름(Nomenclature)  

C3 전환효소를 생성하는 고전적 경로, 렉틴 경로, 그리고 대체 경로부터 살펴보기 전에 먼저 보체를 다루는 모든 사람들에게 두통을 선사한다는 보체 구성 분자들의 명명법을 잠깐 살펴보는 것이 도움이 될 것 같다. [4] 작은 조각들이 대거 모여 형성된 데다 계속 분절할 때마다 더 많은 조각들이 생성되는 보체 시스템이다 보니 구성 분자들의 이름이 좀 복잡하다.

 

고전적 경로를 구성하는 보체 요소들은 C1에서 C9까지 이름을 가진다. 하지만, 아쉽게도 실제로 보체 활성화가 이루어지는 cascade순서는 이와 조금 차이가 있다. 활성화되는 순서대로 나열하자면, C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9 순이다. 이들 각각의 역할은 이어지는 글에서 구체적으로 다룬다. 대체 경로에서는 이들 구성 요소와 더불어 보체 인자(Factor)라는 다른 구성요소들이 등장한다. 이들은 알파벳 대문자(factors B, D, H, I, P)로 불린다. 역시 뒤에서 좀 더 상세하게 다룬다.

 

C2에서 C5까지의 보체 분자들은 단백질 분해효소들의 절단과정을 통해 활성화된다. 절단되어 생긴 단편들에도 이름이 주어지는데, 큰 조각과 작은 조각으로 나누어진 후, 큰 조각들은 세포표면에 부착되어 복합체로 남이 있고, 작은 조각들은 유리되어 떨어져 나간다. 큰 조각들에게 알파벳 소문자 “b”(ex, C3b, C4b)를, 작은 조각에는 소문자 “a”(ex, C3a, C4a)를 붙이는데, 혼란스럽게도 C2조각만 이름이 거꾸로 붙여져 큰 조각이 C2a이고 작은 조각이 C2b이다. 꼭 튀는 애들이 하나씩 있다. ㅎㅎ 더 나아가 C3b나 C4b가 비활성화되어 또 절단되면 더 작은 조각들을 생성하는데 이 경우, C4c, C4d 등으로 알파벳 순서로 소문자가 이어진다. 알파벳 소문자임에 주의하자.

 

[참고 자료]

[1]  Kuby Immunology. 8th New York: Macmillan Learning, 2019. Text. MLA Style. Punt, Jenni, Stranford, Sharon A, Jones, Patricia P, Owen, Judith A

 

[2]  Janeway's immunobiology. Kenneth Murphy, Janeway Jr., Paul Travers, Walport Sir. 9th Edition, New York, Garland Science/Taylor & Francis Group, LLC, [2016]

 

[3] Chapter 4 The complement system

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459482/

 

[4] Fundamental Immunology 5th edition (August 2003): William E. Paul(Editor). Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, c2003.

 

[그 외 기본 자료]

Roitt’s Essential Immunology, Thirteenth Edition. Peter J. Delves, Seamus J. Martin, Dennis R. Burton, and Ivan M. Roitt. Published 2017 by John Wiley & Sons, Ltd